新生兒戊二酸血癥1型篩查

2021-08-11

戊二酸血癥1型（GA1）是一種常染色體隱性遺傳的代謝性疾病，又稱為戊二酸尿癥1型，是由于戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）活性降低或缺失，導致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸分解代謝受阻，代謝產(chǎn)物戊二酰肉堿（C5DC）、戊二酸及3-羥基戊二酸等在體內(nèi)異常蓄積，引起代謝紊亂。

根據(jù)大樣本新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查數(shù)據(jù)，我國GA1的發(fā)病率約為1/310 200~1/52078。GA1患者常于嬰幼兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣，差異較大，以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主，可伴有其他系統(tǒng)異常。約80-90%的未經(jīng)治療患兒將出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常由感染、發(fā)熱、疫苗接種及手術等誘發(fā)急性腦病發(fā)作。少部分患者隱匿起病，甚至成年發(fā)病，屬于晚發(fā)型，多表現(xiàn)為非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、眩暈、共濟失調(diào)或運動后昏厥、大小便失禁、注意力渙散和感覺異常等，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良多見。

串聯(lián)質(zhì)譜篩查的局限性

GA1的治療關鍵是早診斷和早治療，如果能在癥狀出現(xiàn)之前篩查出患者，并及時治療，可以減輕甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)損害。新生兒遺傳代謝病篩查是GA1獲得早期診斷的重要前提，串聯(lián)質(zhì)譜分析血?；鈮A水平是目前初篩的首選方法（C5DC、C5DC/C8和/或C5DC/C3增高），尿有機酸分析（戊二酸增高，伴或不伴有3-羥基戊二酸增高）可用于輔助臨床診斷，但串聯(lián)質(zhì)譜的檢測仍然可能造成假陰性與假陽性的情況，所以確診仍需依賴于GCDH基因檢測。

假陰性

根據(jù)尿戊二酸水平可將GA1分為低分泌型（＜100μmol/mol肌酐）和高分泌型（＞100μmol/mol肌酐），對應的殘余酶活性分別3~30%和0-2%。盡管低分泌型患者同樣易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，不能等同于輕癥患者，但卻是造成串聯(lián)質(zhì)譜篩查漏檢的主要原因。

根據(jù)德國一項多中心隊列研究結(jié)果，在1999-2016年確診的94例GA1患者中，67例為高分泌型（71.3%），25例為低分泌型（26.6%），2例未知；87例為新篩發(fā)現(xiàn)，4例新篩漏檢，3例為新篩發(fā)現(xiàn)的母源性GA1患者。由此獲得的串聯(lián)質(zhì)譜篩查GA1的總體靈敏度為95.6%（87/91），但對于低分泌型患者，靈敏度僅有84%（21/25）。

另外2篇發(fā)表于2021年2月份和6月份的研究分別報道了5例和4例新篩漏檢的GA1患者，均為低分泌型。這些患者及其他個案報道病例的臨床信息及基因型信息如下表所示（病例2和3、病例6和7、病例11、12和13為同胞（病例12為先證者））。所有漏檢病例均為低分泌型，多數(shù)患者表現(xiàn)出GA1的典型癥狀，少數(shù)隱匿發(fā)病或至隨訪結(jié)束時仍無癥狀。

假陽性

串聯(lián)質(zhì)譜用于GA1篩查產(chǎn)生假陽性的常見原因：

（1）母源性GA1；

（2）新生兒腎功能障礙；

（3）戊二酸血癥2型（多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥）；

（4）中鏈?；o酶A患兒的假性戊二酰血癥等。

GA1的基因篩查

GA1致病基因為GCDH，目前全世界已報道的致病變異超過200多種。我們搜集整理了文獻報道的84例中國GA1患者的基因檢測結(jié)果，并進一步獲得了GCDH基因變異譜數(shù)據(jù)，如下表所示。84例患者均檢測到GCDH基因雙雜合或純合變異，基因診斷率為100%；共檢出61種基因變異類型，主要為點突變，少數(shù)為小片段插入/缺失變異；c.1244-2A>C變異占比最高（25.5%），且主要見于南方地區(qū)的患者；多數(shù)占比較高的變異與高分泌型GA1相關，但c.892G＞A和c.482G>A變異與低分泌型相關。

基于GCDH基因變異特征，理論上通過基因檢測進行新生兒GA1篩查的靈敏度可接近100%，優(yōu)于串聯(lián)質(zhì)譜篩查。早在2002年，即有特定人群GA1基因篩查研究的報道。隨著基因測序技術的快速發(fā)展、醫(yī)學遺傳學研究的不斷深入，包含GA1在內(nèi)的遺傳代謝病高通量基因篩查研究在國內(nèi)外廣泛開展，其可作為當前一級篩查計劃的補充，提高篩查的靈敏度和特異度，簡化疾病確診流程，縮短確診時間。我們已有的篩查數(shù)據(jù)顯示，GCDH基因c.892G＞A（低分泌型）變異在普通人群中的攜帶率僅次于c.1244-2A>C變異，居第二位，也是排在第三位的c.532G>A變異的2倍。這與臨床確診病例的基因變異譜之間存在差異，可能與標本來源偏倚有關，或提示c.892G>A變異相關的GA1患者在新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查或臨床診療中存在漏檢可能。

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