母源性維生素B2缺乏對(duì)串聯(lián)質(zhì)譜新生兒遺傳代謝病篩查結(jié)果的影響

2021-11-26

導(dǎo)讀

串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新生兒遺傳代謝病篩查項(xiàng)目，但存在假陽(yáng)性率較高的問(wèn)題。根據(jù)大樣本匯總分析的結(jié)果，我國(guó)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)用于新生兒遺傳代謝病篩查的初篩陽(yáng)性率約為1.91%，而最終確診陽(yáng)性率僅為0.04%，即每1萬(wàn)例新生兒中，約有191例初篩為陽(yáng)性，經(jīng)召回復(fù)查及進(jìn)一步檢測(cè)，最終僅有4例確診。造成串聯(lián)質(zhì)譜篩查假陽(yáng)性結(jié)果的因素有很多，不同疾病的主要影響因素也不盡相同，如母體因素、攜帶者狀態(tài)、新生兒其他疾病因素等。

近日，發(fā)表在《JMID Reports》雜志，題為“Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity”的研究，報(bào)道了4例串聯(lián)質(zhì)譜初篩結(jié)果提示為極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（VLCADD）、復(fù)查結(jié)果又提示為多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥（戊二酸血癥II型，MADD）、但最終確診為母源性維生素B2缺乏癥的新生兒。

01 基本情況

4例新生兒均為健康、足月出生，在充分母乳喂養(yǎng)后采集足跟血樣本進(jìn)行遺傳代謝病串聯(lián)質(zhì)譜篩查。如下圖所示，1例新生兒（ID1）C14:1和C14:1/C2指標(biāo)異常，3例（ID1，ID3和ID4）僅C14:1/C2指標(biāo)異常，提示極長(zhǎng)鏈?；o酶A缺乏癥（VLCADD）可能。

02 血漿乙酰肉堿及尿有機(jī)酸檢測(cè)

采集外周血樣本進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜復(fù)查，結(jié)果顯示4例新生兒的C14:1指標(biāo)均超出參考值范圍；同時(shí)發(fā)現(xiàn)C4、C5、C6、C8、C10、C12和C14等指標(biāo)也出現(xiàn)異常，這又與MADD的乙酰肉堿譜一致。ID1，ID2和ID4尿有機(jī)酸檢測(cè)結(jié)果也高度符合MADD特征，詳見(jiàn)下圖。

03 酶活性及基因檢測(cè)

淋巴細(xì)胞極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶（VLCAD）酶活性檢測(cè)（VLCADD確診金標(biāo)準(zhǔn)）發(fā)現(xiàn)ID1，ID2和ID4的酶活性有所下降，但均高于真正的VLCADD患者，而ID3酶活性正常。進(jìn)一步對(duì)ID1，ID2和ID4進(jìn)行VLCADD致病基因ACADVL測(cè)序發(fā)現(xiàn)，ID1和ID2均為ACADVL基因c.1844G>A雜合變異攜帶者，而ID4未檢出變異。此外，MADD相關(guān)基因ETFA，ETFB和ETFDH測(cè)序也均未發(fā)現(xiàn)致病變異。

04 確診及治療

考慮到維生素B2（riboflavin）轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝缺陷同樣會(huì)引起與MADD患者類似的代謝特征，研究人員又對(duì)4例新生兒進(jìn)行了維生素B2相關(guān)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的維生素B2水平均明顯降低，提示存在維生素B2缺乏，但進(jìn)一步對(duì)維生素B2代謝相關(guān)基因（SLC52A1，SLC52A2，SLC52A3等）測(cè)序卻未發(fā)現(xiàn)致病變異存在。

經(jīng)口服維生素B2治療，4例新生兒的血乙酰肉堿譜均恢復(fù)正常，而且在停止治療后也未再出現(xiàn)異常。研究人員回顧分析4位母親的醫(yī)療記錄發(fā)現(xiàn)，她們?cè)谠衅诰鶠樗厥郴驘o(wú)乳糖飲食或飲食不平衡，這可能是導(dǎo)致她們的孩子出現(xiàn)維生素B2缺乏的原因。

總結(jié)

孕期對(duì)維生素的需求量增大，如果補(bǔ)充不足，則會(huì)引起孕婦和胎兒維生素缺乏，引起一系列健康問(wèn)題。如孕期缺乏維生素B2可能導(dǎo)致胎兒骨骼畸形、影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成胎兒早產(chǎn)等危害。串聯(lián)質(zhì)譜篩查除了可發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的遺傳代謝病外，也可發(fā)現(xiàn)部分獲得性維生素缺乏的新生兒。對(duì)于串聯(lián)質(zhì)譜初篩陽(yáng)性的新生兒，基因測(cè)序、酶活性檢測(cè)有助于明確診斷或排除相應(yīng)遺傳病代謝病的可能，但進(jìn)一步綜合、全面的分析評(píng)估才能明確假陽(yáng)性結(jié)果產(chǎn)生的原因，從而更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床診療。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hagemeijer, M. C., Oussoren, E., Ruijter, G., et al. (2021). Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity. JIMD reports, 61(1), 12-18.